|
Как в мире разрабатывают новые антибиотики
|
Антибиотики уже не панацея: бактерии эволюционируют, переставая реагировать на когда-то сильные лекарства. Развивается и устойчивость нашего организма к антибиотикам. В 2019 году, по данным ВОЗ, число случаев туберкулеза, резистентного сразу к нескольким препаратам, в России составило 5,4 на 100 тыс. человек. Ежегодно 700 тыс. жизней уносят инфекции, ставшие неизлечимыми ввиду антимикробной устойчивости. Если ничего не предпринимать, к 2050 году это число может вырасти до 10 млн. Не говоря уже о том, что вновь могут стать опасными для жизни роды, а медицина вернуться на уровень начала XX столетия. Валентина Бучнева, глава евразийского подразделения международной фармацевтической компании «Босналек», рассказала, как современные алгоритмы помогают в поиске новых антибиотиков и почему за последние 25 лет ничего принципиально революционного в этой сфере не открыли.
Что происходит с устойчивостью к антибиотикам в разных странах
Антибиотикорезистентность в мире растет. Европа регулярно сообщает об усилении антибиотикорезистентности, и это при их жестких ограничениях отпуска препаратов и распространенности современного диагностического оборудования. Показатель устойчивости к антибиотикам ниже всего в Дании, а выше — на Балканском полуострове. Так, для Helicobacter pylori (возбудитель гастрита — «Хайтек») в Италии, Греции и Хорватии показатель находится в пределах 30–40% против среднего по ЕС — 21,6%. А в Дании всего 5%. Традиционно высокие показатели резистентности у стран Восточной Европы, России и Азии. Но даже на Европу приходится 23% случаев туберкулеза с множественной лекарственной резистентностью, но и успешность их лечения остается на высоком уровне — 75%.
Особое опасение вызывает рост случаев неэффективности антибиотиков в лечении таких серьезных заболеваний, как туберкулез, сепсис, бактериальные пневмонии, инфекции кишечника и мочеполовой сферы. ВОЗ выделила три группы наиболее опасных и высокоустойчивых бактерий (крайне приоритетные, высоко приоритетные и средне приоритетные), подчеркнув приоритет разработки новых подходов к их лечению.
Почему возникает антибиотикорезистентность
Антибиотики — единственная группа лекарств, эффективность которых с момента создания активно снижается. Поскольку живые организмы приспосабливаются к неблагоприятным воздействиям, применение антибиотиков неизбежно приводит к мутациям, в результате которых появляются популяции бактерий, нечувствительных к воздействию лекарственных препаратов. В число самых актуальных проблем входят Pseudomonas aeruginosa (возбудитель внутрибольничных инфекций — «Хайтек») при лечении фторхинолонами, Staphylococcus aureus (золотистый стафилококк) при лечении уже почти любыми антибиотиками, а также с Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и прочими.
Основная причина ухудшения ситуации с устойчивостью — необоснованное назначение и неадекватный прием лекарств: об этом регулярно пишут ведущие медицинские издания. По статистике, антибиотики назначаются и принимаются неправильно почти в 50% случаев. В мире распространена практика использовать антибактериальные препараты широкого спектра действия с профилактической целью, даже не определяя возбудителя инфекции и не делая оценку чувствительности к лекарству. В США как минимум 30% случаев назначения использовать антибиотики не были ничем обоснованы. Это не повышает эффективность лечения, но приводит к росту устойчивости бактерий. Весомый вклад в развитие резистентности вносит самолечение в странах, где аптеки продают антибиотики, несмотря на отсутствие рецепта: преимущественно это распространено в России и в странах Восточной Европы.
Еще одна причина возникновения резистентности к антибиотикам — практически бесконтрольное применение антибактериальных средств в животноводстве, рыбном хозяйстве и производстве растительной продукции. Большую часть антибиотиков люди с младенчества получают не в процессе лечения, а с повседневной пищей. Например, по данным ВОЗ, в ЕС до 1986 года их применяли в качестве стимулятора роста скота. В Дании запретили использование авопарцина в 1997 году, а в 2000 году там наложили табу на все антибиотики в целом. Это привело к снижению уровня резистентности бактерий в отдельно взятой стране, хотя в США оспаривают связь между этим фактом и запретом на авопарцин. Тем не менее, в 2006 году в ЕС ввели аналогичный запрет на использование антибактериальных препаратов при выращивании скота. Но и за пределами Европы ситуация становится все опаснее: исследование вьетнамских ферм выявило, что 84% случаев применения антибиотиков были связаны с профилактикой заболеваний, а не лечением.
Как снижают резистентность в мире и в России
ВОЗ разработала план сдерживания роста антибиотикоустойчивости, главной целью которого является сокращение использования этого класса препаратов. Стратегия включает пять основных направлений, где ключевое — работа с населением. Правительствам предлагается рассказать о важности борьбы с антибиотикоустойчивостью и необходимости вклада в этот процесс каждого человека. Объяснить, что если ничего не предпринять, то в скором времени даже с ангиной справиться не получится, и она будет такой же опасной болезнью, как в XIX веке — туберкулезный менингит. Параллельно нужно совершенствовать инфекционный контроль. Он должен включать в себя сбор и анализ данных о распространенности резистентности, передачу информации в общую базу.
ВОЗ акцентирует внимание: необходимо и вовсе предотвратить распространение инфекций. Этого планируется достичь через расширение охвата иммунизации детей и взрослых, включение новых, прошедших необходимые испытания вакцин в национальный календарь прививок. И все это одновременно с рациональным назначением и применением антибиотиков по строгим показаниям и схемам.
С этой целью ВОЗ использует инструмент AWaRe — список трех групп антибактериальных препаратов: первого и второго выбора, а также последнего резерва. Он помогает понять, какие средства следует применять в первую очередь в рутинном лечении, а какие — оставить исключительно для сложных случаев.
Последний момент в стратегии ВОЗ касается инвестиций в новые разработки и безопасность оказания медицинской помощи. Стремление лечить все большее число пациентов при снижении финансирования, а также уменьшать количество койко-дней создают благоприятные условия для распространения резистентных микробов. Врач просто не готов вести терапию до конца, поэтому дает сильный антибиотик, лишь бы быстрее закрыть больничный лист.
Россия тоже определила свою стратегию своей борьбы с резистентностью до 2030 года. В нее вошли нормативы содержания антибиотиков в продуктах питания, просвещение населения, постепенное снижение потребления антибиотиков и запрет их рекламы, а также акцент на защите иммунитета. Наши ученые разработали удобную интерактивную карту, отражающую уровни резистентности возбудителей к определенным препаратам в разных странах — ResistoMap. Чем ближе цвет выделенной области на карте к коричневому, например, тем выше потенциал резистентности микробиоты кишечника у населения. Также можно изучить страны по видам антибиотиков. Например, во Франции самый высокий показатель по фторхинолонам. Российская разработка тоже подтверждает исследования зарубежных ученых, которые показывают, что Дания в вопросе резистентности к антибиотикам (ввиду редкого использования) находится на нижних строчках.
Какие технологии используют для синтеза новых антибиотиков
Антибиотики получают либо естественным путем, через поиск бактерий (обычно актиномицетов), либо искусственным — создают синтетические структуры для прекращения биосинтеза белка, клеточной стенки или деления ДНК бактерии. Реже антибиотики получают из фитонцидов и живых организмов. Однако почти за 100 лет существования этих препаратов все перечисленные способы «убийства» бактерий были изучены настолько, что уже 25 лет новые антибиотики не открывались.
Актиномицеты — грамположительные бактерии, по строению и функциям похожие на плесневые грибы. Способны образовывать мицелий: вегетативное тело.
Фитонциды — биологически активные вещества с антибактериальными свойствами, подавляющие развитие патогенных микроорганизмов. Выделяются растениями.
Кроме того, в лабораториях многие бактерии, обитающие в естественной среде, культивировать нельзя. В итоге чтобы открыть новый антибиотик, надо перебрать около 1 млн актиномицетов, а их спонтанные мутации способны свести на нет процесс в любой момент. Поэтому процесс получается очень дорогостоящим: за 10 лет GlaxoSmithKline потратила $1 млрд, но кроме гепотидацина (первый триазааценафтиленовый антибиотик, эффективен против кожных инфекций — «Хайтек») пока ничего представить не смогла. Сегодня ученые создали условия для работы с «некультивируемыми» бактериями, чтобы выращивать их в пробирке, но это тоже недешево.
Кроме того, современные технологии активно помогают в разработках: российские ученые создали алгоритм VarQuest, который за несколько часов выявил в 10 раз больше вариаций пептидных антибиотиков, чем многолетние исследования. А в MIT искусственный интеллект помог ученым найти эффективный препарат среди миллионов вариантов. Речь о халицине — веществе, воздействующем на широкий спектр бактерий, включая резистентные к большинству антибиотиков. Но это пока история не создания нового лекарства: на данном этапе просто обнаружено потенциально эффективное вещество. Однако даже без ИИ уже появились три новых сильных препарата разных фармакологических групп.
Антибиотики, появившиеся в эпоху резистентности:
Теиксобактин — антибиотик, показывающий высокую эффективность против мультирезистентного штамма золотистого стафилококка (исследования проводились на мышах), туберкулезной палочки, сибирской язвы, при этом не вызывающий побочных эффектов.
Бедаквилин — противотуберкулезный препарат, ингибирующий ферменты, участвующие в клеточном дыхании микобактерий. Эффективен против штаммов с множественной, пре-широкой и широкой резистентностью, оказывает бактерицидное и бактериостатическое (убивает или блокирует активность) действие в зависимости от дозы.
SkQ1 — митохондриально направленный антиоксидант, который в исследованиях НИИФХБ МГУ показал антибактериальную активность, поражая мембрану бактерий. На данный момент есть информация о его эффективности в отношении Bacillus subtilis, Mycobacterium sp. и Staphylococcus aureus.
Альтернатива антибиотикам
После открытия пенициллина в 1928 году медицина полностью переключилась на изучение новой группы препаратов. Основная масса разработок велась именно в отношении антибиотиков, потому что они решали проблему многих тяжелых заболеваний: от туберкулезного менингита и пневмонии (30% случаев до появления пенициллина оканчивались смертью) до болезни Лайма. Однако сейчас ученые вновь изучают вещества, способные оказывать тот же эффект, но более безопасно и эффективно.
В первую очередь это препараты для активной и пассивной иммунизации — вакцины и антитела. Уже разработаны и проходят испытания ДНК-вакцины против туберкулеза, сальмонеллеза и ВИЧ. Генетическая иммунизация должна помочь обеспечить организму пожизненную защиту, буквально «встроить» в него правильный ответ вирусам. Также тестируются «обратные» вакцины, которые не содержат болезнетворных частиц вируса. Они должны будут работать против менингококковой, стрептококковой, стафилококковой инфекции, возбудителя малярии и ВИЧ.
Другая альтернатива антибиотикам — бактериофаги: часть естественной микрофлоры кишечника, способная убивать отдельные бактерии. В медицине их применяют еще с начала XX века, но не слишком активно. Во-первых, сложно предсказать побочные реакции от такого лечения, поскольку геном фагов не изучен до конца. Во-вторых, если бактериофаг и будет эффективен против одного штамма бактерии, не факт, что он поможет против остальных.
Частью фаготерапии также является использование фаголизинов — белковых веществ, которые есть в каждом живом организме. Они разрушают клеточную стенку бактерий, после чего в ход идут бактериофаги и антибиотики. Фактически это дополняющий метод лечения, который позволяет снизить резистентность микроба к основным препаратам. Самое известное вещество из фаголизинов — лизоцим, который применяют в местных средствах для лечения горла. Он имеет антибактериальное действие и способен работать даже с резистентными бактериями, лишая их естественной защиты. Лизоцим используют в частности против болезней горла.
Еще одним потенциально эффективным веществом стали антимикробные пептиды — молекулы, которые могут убивать клетки патогенных микроорганизмов. Они являются частью врожденного иммунитета и элементом первичной защиты при инфекциях. Также их могут производить сами микроорганизмы: например, входящая в состав обогащенных йогуртов Lactococcus casea продуцирует пептид низин. В 2007 году велись клинические исследования пептидного препарата рамопланина, который должен был помочь против штаммов бактерий, которые резистентны к ванкомицину (гликопептидный антибиотик — «Хайтек») или метронидазолу (противопротозойное вещество с антибактериальной активностью — «Хайтек»). Рамопланин показывал высокую активность, и в 2018 году даже шла речь о его выпуске на основе российских компонентов, однако в Реестре лекарственных средств России его нет до сих пор. Таким образом, найти то, что заменит ванкомицин при устойчивости к нему, пока не удается.
Новые разработки требуют больших финансовых вложений — в среднем $1,3 млрд, но инвестиции в такие исследования становятся жизненной необходимостью. Если не позаботиться о проблеме антибиотикорезистентности, уже в ближайшие десятилетия нам придется забыть не только о сложных операциях, но и о таких простых вещах, как удаление аппендицита или больного зуба. Даже рождение детей будет сопровождаться намного более высоким риском инфекции и смерти.
Лекарство из средневековой книги поможет в создании антибиотиков
На первый взгляд Bald's Leechbook не более чем реликвия из истории медицины. Поэтому большая часть этого древнеанглийского текста представляет интерес только для антикваров, однако один из рецептов, называемый «фирменной мазью для глаз» (Bald's eyesalve), может иметь современное применение. В настоящее время мир медицины ведет непрерывную борьбу с устойчивыми к антибиотикам бактериями, в случае проигрыша общество может вернуться к тому времени, когда незначительные инфекции, которые теперь легко поддаются лечению, могут убить.
Одно из направлений этой борьбы — это тактика по «разоружению» инфекций с биопленками. Биопленки — это механизм, с помощью которого бактерии способны защитить себя от нападения. Свободно передвигающиеся одиночные бактерии уязвимы для антибиотиков, но когда они собираются вместе на поверхности, они образуют биопленки, которые гораздо более устойчивы. Яркий пример — зубной налет, но помимо него есть еще много более опасных разновидностей биопленок, которые могут заражать имплантированные медицинские устройства или покрывать язвы кожи. В последнем случае, если биопленка устойчива к антибиотикам, врачам часто приходится прибегать к ампутации, чтобы избежать смертельной инфекции крови.
Фирменная мазь для глаз из книги Bald's Leechbook — это смесь лука, чеснока, вина и желчных солей, которая, как обнаружили исследователи, эффективна против различных бактерий. Ученые смогли выделить целый ряд бактерий, связанных с боевыми, респираторными, кожными инфекциями, а также с инфекциями медицинских изделий и хирургическими ранами, и такими заболеваниями, как фарингит, тонзиллит, скарлатина, ревматизм и постстрептококковый гломерулонефрит, которые могут быть «побеждены» с помощью этого лекарства.
